Lancet子刊原发性胆汁性胆管炎的药物

时间:2020-7-30来源:本站原创作者:佚名 点击:

本文将主要论述原发性胆汁性胆管炎的诊断、发病机制和药物治疗靶点,以及现有的治疗选择和其他正在研发的治疗方案。

一、前言

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性胆汁淤积性肝病,其特征是小叶间胆管炎症,在没有干预的情况下可导致肝纤维化甚至肝硬化。

在美国,该病的发病率一直保持在4-5.8人/十万人。但患病率一直在增加,预计为39-40.2人/十万人,其原因是由于早期诊断和使用熊去氧胆酸治疗后死亡率的降低。

尽管如此,在年至年期间,尽管有70%的患者使用了熊去氧胆酸,但被诊断为原发性胆道胆管炎的患者的总死亡率仍然保持在21%。

二、PBC的诊断

当满足以下三个标准中的两个时,就可以做出诊断:(1)生化检测提示胆汁淤积;(2)存在特异性血清自身抗体;(3)组织学检查提示小叶间胆管非化脓性炎症。长期以来,抗线粒体抗体(antimitochondrialantibody,AMA)被认为是PBC的标志物,其存在于90%-95%的确诊患者中。

在PBC患者中,抗核自身抗体(antinuclearautoantibodies,ANA)也可能是阳性的,特别是抗gp、抗sp、抗p62和抗PML抗体。另外,KLHL12和抗己糖激酶1抗体的存在也与PBC有关。一项meta分析显示,KLHL12、抗己糖激酶1和ANA诊断AMA阴性患者的汇总特异性为85%,而汇总敏感性为37%。

三、PBC的发病机制及药物治疗靶点

探讨PBC的发病机制对确定治疗靶点至关重要。AMA识别的抗原主要是位于线粒体内膜上的丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位(PDC-E2)。胆管上皮细胞在凋亡过程中呈现的丙酮酸脱氢酶复合体(如PDC-E2)被认为是造成胆管损伤的特异性靶点。不论如何触发,由此诱导的免疫级联反应(图1)在很大程度上是由辅助性T细胞1和17通过表达IL-17传递信号,导致STAT4上调,干扰素-γ(INF-γ)分泌增加。而INF-γ可诱导细胞自噬,因此,胆管上皮细胞的破坏可能是由于细胞自噬与细胞衰老功能的失调导致。

图1PBC的发病机制及治疗靶点

四、治疗药物选择

目前,PBC的一线治疗药物是熊去氧胆酸,但高达40%的PBC患者对熊去氧胆酸治疗应答不佳。年,奥贝胆酸被FDA批准用于熊去氧胆酸治疗一年后应答不佳或不能耐受的PBC患者。不过,大约50%的患者可能需要额外的治疗措施来达到治疗目标。

1.熊去氧胆酸(UDCA)

UDCA是一种亲水性胆汁酸,多年来一直是传统中药的组成成分。年,UDCA成为首个被FDA批准的PBC治疗药物,且直到年奥贝胆酸被批准之前,其一直是唯一一个被批准的治疗药物。

在一项队列研究中,接受UDCA治疗的PBC患者其10年累积无肝移植生存率显著高于未接受治疗的患者(79.7%vs.60.7%;p0.)。

与使用UDCA相关的副作用通常比较轻微,包括体重增加和胃肠道不适。

UDCA治疗的应答效果是通过测定服用UDCA1年后的ALP水平来确定的,其评估标准较多且各不相同(表1)。UDCA的治疗效果可能与年龄有关,65岁以上的患者比45岁以下具有更高的应答率(OR5.48;p<0.)。AMA滴度可能是治疗效果的预测指标。

表1用于评估UDCA治疗效果的评分标准

2.糖皮质激素

UDCA联合布地奈德可使PBC/自身免疫性肝炎(AIH)重叠综合患者获益。而对于不伴有AIH的PBC患者,学界也在积极研究糖皮质激素能否使其获益。

一项针对UDCA应答不佳的患者使用布地奈德补充治疗的3期试验中,在平均治疗25.3个月后并没有达到组织学改善的主要终点,使用布地奈德的患者组织学改善的比例并未显著高于安慰剂组(42.3%vs.29.4%;p=0.);不过,试验中用药患者的ALP恢复正常的比例显著高于对照组(35.0%vs9.1%;p=0.)。但这项研究由于招募缓慢已提前终止。

3.利妥昔单抗

由于自身抗体的产生是疾病过程中的标志,抗CD20抗体利妥昔单抗治疗已在PBC患者中得到研究。研究发现,使用利妥昔单抗与AMA滴度下降有关,但需要注意的是,AMA浓度与疾病的严重程度和预后无关。

一项研究发现,经过利妥昔单抗治疗后PBC患者的ALP水平可持续下降36周;在另一项研究中,患者的ALP中位数在治疗第6个月时降低了16%。

在最近的一项评估利妥昔单抗治疗PBC患者疲劳症状的2期随机对照试验当中,受试者的疲劳症状并没有得到显著改善,但在12个月的治疗后受试者的ALP水平有了改善。而治疗期间有患者被诊断为了新发炎症性肠病,这一点值得注意。

五、被批准用于对UDCA应答不佳患者的治疗药物——奥贝胆酸(OCA)

OCA是一种法尼醇X受体(FXR)激动剂,其效力是内源性配体鹅去氧胆酸的倍。激活的FXR可以抑制CYP7A1的转录,从而调节胆汁酸的合成、吸收、转运和分泌。此外,FXR的激活也促进了成纤维细胞生长因子19(FGF19)生成,后者作用于肝细胞,抑制CYP7A1的表达,从而进一步抑制胆汁酸的产生。

一项为期6年的评估OCA单药治疗的试验发现,单用这一药物对PBC也有效:接受10mgOCA治疗的受试者的ALP降低了53.9%,而安慰剂组降低了0.8%。

瘙痒是OCA最常见的副作用。在POISE研究中,56%-68%的服用OCA的患者在前12个月出现了瘙痒症状,而服用安慰剂的患者只有38%出现了这一症状。在3年的随访中,77%的接受了奥贝胆酸治疗的受试者报告有瘙痒症状。

目前,FDA不良事件报告系统确认了19例服用奥贝胆酸的死亡患者,其中11例(58%)出现了肝损伤。这些人中有6人本身存在肝功能不全,但服用OCA的剂量超过了肝功能不全情况下的最大推荐剂量。FDA已在药物包装上加入黑框警告,强调需要定期监测服用OCA患者的肝功能,并确保那些ChildPugh分级达B或C的肝硬化患者的初始服用剂量为每周5mg,而不是每天5mg。

六、其他潜在的治疗方案

除了上述药物之外,其他一些药物及治疗方案也正在研发当中,表2列举了目前处于临床试验阶段的一些可能获批的药物。

表2PBC的可能治疗靶点和相应的药物

医脉通编译整理自:RajAShah,KrisVKowdley.Currentandpotentialtreatmentsforprimarybiliarycholangitis.LancetGastroenterolHepatol.

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